El ácido fólico

El término ácido fólico se aplica en realidad a toda una familia de vitámeros con actividad biológica equivalente. Dentro de la nomenclatura, se suelen emplear indistintamente otros términos como folato, folatos y folacina. En algunos casos también se utiliza el término vitamina B9.

En 1928 L. Wills describió un "nuevo factor hematopoyético" en levaduras, que tenía capacidad para curar la anemia macrocítica. A este nuevo y desconocido compuesto se le denominó "Factor Wills". En 1941, y tras varios intentos de identificar este factor al que se le asignaron distintos nombres, Mitchell et al. propusieron el término "ácido fólico" para referirse a un factor de crecimiento presente en las hojas de las espinacas. Finalmente, el ácido fólico fue aislado en 1943 por el grupo de E. L. Robert Stockstad, a lo que siguió la identificación y síntesis del ácido pteroilmonoglutámico (estructura común en todos los folatos) en 1945.

Estructura química

Todos los folatos tienen en común la estructura del ácido pteroilglutámico, molécula constituida por un anillo de pteridina unido por un puente metileno a un residuo de ácido para-aminobenzoico que, a su vez, se une por un enlace de tipo amida a un residuo de ácido glutámico.

Los distintos folatos se diferencian en el anillo de pteridina, que puede presentar varias formas reducidas y varios tipos de sustituciones, y en el residuo de ácido para-aminobenzoglutamato, que puede presentar unidos entre si por enlaces peptídicos un número variable de residuos de glutamato.

El anillo de pteridina puede encontrarse parcialmente reducido en las posiciones 7 y 8 (Dihidrofolato, DHF) o completamente reducido en las posiciones 5, 6, 7 y 8 (Tetrahidrofolato, THF). Asimismo, todos los folatos pueden presentar un número variable de residuos de glutamato unidos a la estructura, siendo los más frecuentes en el organismo los mono, penta y hexaglutamatos. Los derivados reducidos de los poliglutamatos son los que constituyen las formas biológicamente activas y las posiciones N5 y N10 son los sitios activos de la molécula de los folatos.

Estructura del ácido fólico

Digestión, absorción, transporte, metabolismo y excreción

Los folatos que se ingieren a través de la dieta son mayoritariamente poliglutamatos y reducidos. Ambas formas se modifican, ya que la absorción requiere la pérdida de residuos de glutamato y, por otra parte, la inestabilidad a la oxidación del folato conduce a la conversión en formas oxidadas.

Digestión

Los folatos en la alimentación se encuentran en su mayor parte (90 %) en forma de poliglutamatos ligados a proteínas. En el intestino son liberados de las proteínas alimentarias por acción de las proteasas digestivas. Posteriormente, los folilpoliglutamatos deben perder sus residuos glutámicos para poder ser absorbidos a nivel intestinal. La pteroil-poliglutamato hidrolasa presente en el borde en cepillo de los enterocitos cataliza esta reacción.

Absorción

Los monoglutamatos así formados ingresan en los enterocitos mediante un mecanismo de transporte activo, aunque a altas dosis el mecanismo de absorción es la difusión pasiva.

Los folatos que ingresan en los enterocitos pasan al plasma sin sufrir apenas transformaciones, a excepción de una pequeña parte que es reducida y metilada para dar lugar a 5-metil-THF.

Transporte

El 5-metil-THF difunde por la circulación general a los tejidos y los demás derivados monoglutámicos son metabolizados fundamentalmente en el hígado, donde los monoglutamatos son reducidos y metilados formándose 5-metil-THF, el cual es cedido de nuevo a la circulación para llegar a todos los tejidos. En la circulación el 5-metil-THF se encuentra unido a proteínas, fundamentalmente albúmina y a una proteína llamada "proteína ligante de folatos". La concentración plasmática de folatos oscila entre 10 y 30 nmol/l, mientras que en los eritrocitos se encuentra en una concentración de 10 a 30 veces más alta.

Los folatos se distribuyen en el organismo a través de la circulación principalmente hacia tejidos de rápida división celular, como la médula ósea o la mucosa gastrointestinal, ya que estos tejidos necesitan folatos para la síntesis de ADN. El contenido total de folatos en el organismo se encuentra entre 5 y 10 mg, siendo los órganos más ricos en folatos el hígado y el cerebro.

Metabolismo

En los tejidos periféricos, el 5-metil-THF penetra en el interior de la célula gracias a un sistema de transporte específico. Allí pierde su grupo metilo al cederlo a la homocisteína, reacción catalizada por la metionina sintasa, enzima que también requiere de la vitamina B12 para su actividad. El THF formado es el sustrato preferente en las reacciones de poliglutamilación en las que la folilpoliglutamato sintasa vuelve a añadir los residuos glutámicos y los folatos quedan retenidos en el interior de la célula, ya que sólo pueden abandonarla si se transforman nuevamente en derivados monoglutámicos.

Excreción

Los folatos se eliminan del organismo a través de las vías fecal y urinaria.

En las heces aparecen folatos procedentes de la fracción alimentaria no absorbida (20 % aprox.), de la secreción biliar y de la síntesis por bacterias intestinales. Parte de los folatos secretados en la bilis pueden ser reabsorbidos a través de la circulación enterohepática. Asimismo, los folatos sintetizados por las bacterias intestinales pueden ser absorbidos, contribuyendo en pequeña proporción al estado y equilibrio corporal de folatos.

A través de la orina se eliminan los folatos metabolizados como pteridinas y ácido benzoilglutámico, compuestos que se forman tras la ruptura del enlace C9- N10 del ácido fólico, si bien se produce una importante reabsorción renal de los folatos filtrados.

Funciones

En la célula, la función de los folatos en su capacidad para donar y captar unidades de carbono. El THF es capaz de captar el grupo metilo de la serina en una reacción reversible catalizada por la serina hidroximetil transferasa, que da lugar a 5,10-metilen-THF. El 5,10-metilen-THF es el derivado más inestable y se disocia enseguida en formaldehído y THF, pero participa en una serie de reacciones de gran importancia:

• Formación de 5,10-metilen-THF e interconversión de serina y glicina: el THF es capaz de captar el grupo metilo de la serina en una reacción reversible, dando lugar a 5,10-metilen-THF y permitiendo la interconversión de los aminoácidos serina y glicina.
  
  
• Síntesis de ADN: el 5,10-metilen-THF cede el grupo metileno y dos electrones del anillo de pteridina para la síntesis de monofosfato de desoxitimidina, participando así en la síntesis de ADN.
  
  
• Síntesis de purinas: el 5,10-metilen-THF puede oxidarse en una reacción reversible para dar lugar a 5,10-metenil-THF, el cual a su vez puede transformarse en 10-formil-THF. Ambos participan en la síntesis de purinas.
  
  
• Síntesis de 5-metil-THF, metionina y S-adenosil-metionina: el 5,10- metilen-THF puede reducirse en una reacción reversible para dar lugar a 5- metil-THF, permite la síntesis de S-adenosil-metionina.
  
  
• Metabolismo de la histidina.
  
  

Deficiencia y toxicidad

La deficiencia de folato se produce especialmente en ciertas poblaciones de riesgo (embarazadas, personas de edad avanzada, prematuros y recién nacidos, alcoholismo, enfermos de cáncer) y bajo una serie de circunstancias específicas, fundamentalmente como consecuencia de:

• Baja ingesta de folatos: suele darse en ancianos o personas que siguen una dieta pobre o monótona. Asimismo suele darse en pacientes que sufren anorexia o alcoholismo.
  
  
• Necesidades elevadas: en determinadas circunstancias como el embarazo, la lactancia o en determinadas patologías como la anemia hemolítica o el cáncer, las necesidades de folato aumentan al aumentar la actividad metabólica celular y su tasa de división.
  
  
• Absorción intestinal disminuida: todos los síndromes de malabsorción como intolerancias digestivas, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn…, presentan una reducción en la absorción de folatos.
  
  

En las primeras etapas de una deficiencia de folato, no se observan signos clínicos evidentes, pero aumentan los niveles plasmáticos de homocisteína. Sin embargo, si la deficiencia persiste, aquellas células que tienen una tasa de división muy alta ven alterado su metabolismo, como ocurre con las células de la médula ósea, dando lugar a una disminución de la síntesis de eritrocitos, pero de mayor tamaño. En consecuencia, se desarrolla una anemia megaloblástica o macrocítica cuya sintomatología clínica es muy parecida a la de la anemia inducida por deficiencia de vitamina B12.

Cuando la deficiencia se produce de manera aguda, por ejemplo debido a la administración de fármacos antifolato (metotrexato), se manifiesta a trabes de sintomatología digestiva (nauseas, diarrea), cutánea (ulceración en las mucosas bucofaríngeas, dermatitis) y, como ya hemos comentado, hematológica.

Si la deficiencia de folatos se instaura de forma crónica, aparecen, además de los signos hematológicos comentados, se detectan signos generales (astenia, anorexia) y neuropsiquiátricos (trastornos del sueño y de la memoria, irritabilidad…).

La anemia megaloblástica sigue siendo una patología frecuente especialmente en poblaciones de riesgo como embarazadas o personas alcohólicas, pero en la actualidad la deficiencia o la suplementación con acido fólico parece también relacionarse con otro tipo de patologías, de manera que se han propuesto nuevas fórmulas de terapia o prevención basadas en el acido fólico:

• Prevención de los defectos del tubo neural (DTN): los DNT son malformaciones connatales que afectan a la formación del tubo neural. Sus diferentes formas (anencefalia, meningocele, espina bífida) son muy graves y en muchos casos incompatibles con la vida. La etiología de los DNT es multifactorial y en ella están implicados tanto factores genéticos como ambientales, entre los que el estado nutricional con respecto al acido fólico desempeña un papel importante. El mecanismo protector de la suplementación con folatos no esta bien establecido. Es probable que existan problemas en la proliferación celular que impidan el desarrollo embrionario correcto cuando hay una deficiencia vitamínica relativa y defectos genéticos latentes en el metabolismo de los folatos. Se ha propuesto también un efecto teratogénico de la homocisteína, aminoácido que se acumula en estas circunstancias y del que se ha demostrado su acción toxica vascular. Se ha visto que el consumo de suplementos de acido fólico consumidos conjuntamente con una dieta variada durante el periodo perconcepcional (desde un mes antes y hasta un mes después de la concepción) reducen entre un 60 y un100 % la incidencia de DTN.
  
  
• Regulación de la homocisteína: la homocisteína es un aminoácido no proteinogénico que se produce en el metabolismo de la metionina. La concentración elevada (e incluso moderada) de homocisteína en sangre se asocia con una mayor riesgo de desarrollar patologías cardiovasculares, ya que este aminoácido podría estar implicado en la oclusión vascular y en la trombogénesis. Así, una disminución de la concentración plasmática de homocisteína de 1 µmol/l supone una reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular del 10 %. De las tres vitaminas que regulan el metabolismo de la homocisteína, el acido fólico ha demostrado ser la que mayor influencia tiene sobre la disminución de los niveles plasmáticos de homocisteína. Un aumento en la ingesta de acido fólico se asocia con una disminución de los niveles plasmáticos de homocisteína, si bien no esta todavía demostrado claramente que eso suponga una disminución del riesgo de desarrollar una patología cardiovascular.
  
  
• Prevención del cáncer: el estatus de folatos puede participar en la modulación de las transformaciones neoplásicas, especialmente a nivel de los tejidos epiteliales. La deficiencia en acido fólico parece acelerar el desarrollo tumoral y la suplementación con acido fólico podría prevenir el avance del proceso, especialmente en el cáncer de estomago y colon, o reducir el riesgo de carcinogénesis. Dado que en la base del desarrollo tumoral parecen estar implicados un daño excesivo al ADN (que supera la capacidad de reparación), así como la expresión inadecuada de determinados genes, el papel de los folatos en la síntesis de ADN y ARN, unido a su capacidad metilante podrían ser las vías a través de las cuales la ingesta de folatos influye tanto en la reparación del ADN como en la expresión génica. Es necesario, no obstante, un mayor numero de estudios que permitan clarificar el papel del acido fólico en la prevención del cáncer.
  
  
• Enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas: el papel de los folatos en la síntesis de ácidos nucleicos así como su capacidad metilante son esenciales para la función cerebral. Durante la última década se han llevado a cabo algunas investigaciones describiendo una asociación entre bajos niveles de folatos y alteraciones en la capacidad cognitiva en ancianos. Niveles moderadamente altos de homocisteína y de vitamina B12 también se han asociado con la Enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
  
  

Un exceso de acido fólico puede llegar a enmascarar una deficiencia en vitamina B12, ya que ambas tienen como manifestación carencial la anemia. No obstante, por su carácter hidrosoluble, las cantidades ingeridas en exceso tienden a ser eliminadas a través de la orina, por lo que no se han descrito efectos tóxicos de esta vitamina cuando se ingiere a través de los alimentos. Sin embargo, cuando se ingiere en forma de suplemento farmacológico, las dosis administradas pueden ser muy elevadas pudiendo darse reacciones adversas (crisis convulsivas, inhibición de la absorción de cinc) en ciertas situaciones.

Ingestas recomendadas

Las ingestas recomendadas de acido fólico han sido sin duda las que mas modificaciones han sufrido en los últimos años. En 1998 el Food and Nutrition Board del Institute of Medicine de EEUU, estableció las RDA que están vigentes en la actualidad y expreso las IDR para el folato como "equivalentes dietéticas de folato" (DFE, del ingles Dietary Folate Equivalents), que tratan de expresar la mayor biodisponibilidad del acido fólico sintético utilizado para la fortificación de alimentos en comparación con el folato presente en ellos de forma natural.

Ingesta recomendada de ácido fólico

Fuentes alimentarias

Las principales fuentes alimentarias de folatos son las verduras y las hortalizas, especialmente las acelgas, las espinacas o las coles. También los cereales fortificados, algunas legumbres como los guisantes o los garbanzos, algunas frutas como el plátano o la naranja y algunos frutos secos como las almendras o las avellanas presentan un contenido elevado de folatos. La leche y los derivados lácteos, así como los pescados y las carnes (a excepción del hígado) son fuentes pobres de folatos.

Los folatos son sensibles a la luz, los ácidos, los álcalis, los oxidantes y los reductores. Por su carácter hidrosoluble también pueden perderse en el agua de cocción de los alimentos. La elaboración al vapor o la fritura conducen a perdidas del contenido en folatos que pueden alcanzar el 90 %.

Por otra parte, la estimación de la eficacia con que se absorben los folatos y de su biodisponibilidad es todavía incompleta. Ejemplos de alimentos con alta disponibilidad de folatos son el plátano, la piña o el hígado, mientras que alimentos con baja biodisponibilidad de folatos son el zumo de naranja, la lechuga, la yema de huevo o la col. Estas diferencias entre alimentos se deben a la presencia de inhibidores de la hidrolasa u otros factores desconocidos.